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miRNA的作用和研究路线

发布日期:2016年07月05日   浏览次数1290

miRNA的研究发展

1993年,Ambros等人在线虫中发现了第一个miRNAlin-4lin-4并不编码蛋白质,而是抑制另一个基因——lin-14mRNA翻译。lin-4通过不完全互补配对的方式与lin-14 mRNA3'非翻译区上的特定位点识别,最终抑制lin-14蛋白质的合成,这种抑制可以调控线虫幼虫由L1期向L2期的转化。

2000年以来,大量的miRNA被研究者发现和鉴定。到目前为止,在microRNA序列数据库(miRBase21.02014)中含有28645条发夹前体序列,35828条成熟miRNA序列,涵盖了223个物种,这些miRNA在生物体内担负着重要的调控功能。

 

miRNA的生物合成过程

miRNAmicroRNAs)是一种大小约18-25 nt的单链小分子RNA,具有在翻译水平或转录水平调控基因表达的功能。在动物体内,首先在细胞核内基因组DNA转录生成长约1000nt的初级转录本,称初级miRNApri-miRNA)。在Drosha酶的作用下,pri-miRNA剪切成为约70-100 ntmiRNA前体(pre-miRNA),miRNA前体具有茎环形的二级结构。之后,pre-miRNA经由Expotin5的转运,从细胞核运输至细胞质中。在细胞质中pre-miRNADicer酶切割成为成熟的miRNA双链。成熟miRNA双链中的一条链与其他相关蛋白质(DicerTRBPAgo等)结合形成RNA诱导沉默复合体(RISC,也称miRISC),复合体与靶mRNA识别,从而调控基因转录后的翻译过程。

 

miRNA的作用机制

成熟miRNA调控靶mRNA翻译的机制主要有3种:

1.    二者不完全互补时,miRNA主要影响mRNA的翻译过程,而对mRNA的稳定性无任何影响。

2.    二者完全互补时,类似于siRNA与靶mRNA的结合,miRNA会特异性的切割mRNA

3.    上述两种模式均具备。当miRNA与靶mRNA完全互补配对时,直接靶向切割mRNA,而不完全互补配对时起调节基因翻译的作用。

 

此外,miRNA还可以通过作用于启动子或甲基化靶基因,在转录层面调控基因的表达。这些miRNA调控mRNA表达的机制说明miRNA与靶mRNA不是一一对应的关系,据估计,人体内有至少1/3的基因收到miRNA的调控,一个miRNA可以调控不同的mRNA超过100条,多个miRNA也可以调控同一个mRNA的表达。

 

miRNA的作用是调控靶基因的表达,所以miRNA的作用是通过靶基因实现的。靶基因有什么功能,miRNA就会反作用于这个功能。由于miRNA识别mRNA的广泛性,所以miRNA的作用涉及机体的各个生理过程。已经证明,miRNA在各个物种的个体发生、组织分化、器官形成、细胞周期、代谢调控等等过程中起重要的调控作用。特别是部分miRNA已经被证明与疾病的发生和发展密切相关,miRNA不但可以作为疾病发生早期的分子信号,也可以作为疾病治疗的潜在靶点,以miRNA为基础的药物已经完成临床二期实验。鉴于miRNA在生物体担负着举足轻重的作用,越来越多的实验室开展了miRNA的相关研究。目前,对miRNA生物机理的研究和miRNA与疾病关系的研究已成为世界生物学的研究热点之一。

miRNA与癌症的研究进展。黑色的miRNA可以抑制对应的癌症,红色的miRNA可以促进对应的癌症。

 

miRNA的研究路线

miRNA的研究分为miRNA生物合成、成熟过程及起源进化的非功能研究,及miRNA参与何种生物调控、产生何种效应的功能研究。一般来说,miRNA的功能研究主要采用以下的技术路线:

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